跳到主要內容
:::

『從新穎蛋白質體開發到探索癌症標記蛋白』
--- 陳玉如所長


2014-06-11

癌症目前仍是我國的十大死因之首,同時也是全球人類所共同面臨的一個嚴重疾病。除了開發治療藥物,早期診斷及發展個人化治療也是當務之急。目前全世界對於癌症的診斷、追蹤管理、預測藥物治療反應,仍缺乏靈敏、快速的偵測方法,因此,癌症早期檢測一直是在醫學、化學、工程等各領域最迫切及受到關注的高度競爭課題。若借鏡美國經驗,National Cancer Institute (NCI) 自2006 年起已投入兩個五年計畫,2011 年起之五年計畫預計投入 US$90 - $145 million 發展癌症標記蛋白質 (Biomarker) 分析技術,目前已具初步成果,挑選出具有潛力之乳癌標記蛋白質並且進行跨國性的大規模驗證。在台灣,政府亦已經開始關注此議題,目前 「台灣人體生物資料庫」(Taiwan Biobank) 建置計畫已於 2012 年正式啟動,預計十年內收集二十萬社區民眾及十萬病人檢體,此人體生物資料庫為未來台灣轉譯醫學研究之重要資產。集合各界臨床醫學菁英團隊的 Taiwan Biosignature 計畫亦於 2012 年開展共通過6個疾病項目,2013 年擴大通過13個疾病項目,以開發疾病標記分子為計畫目標。然而,生物標記的開發仰賴多重領域專長,除了由醫界鎖定台灣當前最迫切及具國際競爭力之優勢醫學領域,必須發展高靈敏度分析檢測平台,得以建立病人及正常人之個人化蛋白質生物指標,配合病史資料、生物統計等進行癌症標記蛋白質在臨床診斷的有效性評估,顯示此國家重點計畫急迫需要蛋白質的高效能分析平臺。

科技部於六月十一日舉辦記者會,邀請中央研究院化學所陳玉如所長現身說法,介紹過去數年來進行之多項研究成果,在個人化蛋白體分析技術方法的重要突破及展望。為了開發具有潛力的癌症標記蛋白質 (Biomarker),並針對這些標記蛋白進行臨床前測試以評估應用於癌症檢測之可行性,陳所長領導的研究團隊,在科技部自然司長期經費支持下,開發以質譜儀技術為主力搭配新穎生物資訊方法之高效能蛋白體學分析平台。不僅開發出高靈敏度的定量分析策略,也實際應用於臨床病人檢體,並已找出數個具有潛力之癌症標記蛋白。
生物標記蛋白是能反映生理狀態或疾病發生及進展的生物分子,以癌症為例,生物標記蛋白可以用於診斷或預後、預測藥物治療的生理反應,及評估用藥之有效劑量或治療效果。近年內,癌症標記蛋白的研發成效受到質疑,其主要瓶頸來自分析方法的挑戰,包括臨床樣本的複雜性與稀有性,需要高效能的樣本純化法,再加上目前檢測方法靈敏度不足,傳統使用之免疫染色法所需抗體品質良莠不齊,無法達到高通量分析的需求等,使得癌症標記蛋白的篩選與驗證速度緩慢。此外,針對轉譯後修飾蛋白的驗證又往往因為缺乏抗體而束手無策。面對此難題,分析化學家發展高靈敏度檢測平台為突破生物標記開發瓶穎重要的一環。

陳所長開發結合質譜儀及生物資訊學之高效能蛋白體分析平台,突破病人微量的臨床樣品之瓶頸,可針對膜蛋白體及磷酸化、醣基化、S-亞硝基化等轉譯後修飾進行蛋白體定量分析。在大腸直腸癌的個案研究裡,我們針對組織膜蛋白體提出一套靈敏的定量分析策略,並應用於分析及比較 28 個來自不同期別大腸直腸癌病人的癌症與配對正常組織,並且成功建立全世界第一個亦是迄今最完整人類大腸直腸癌膜蛋白體資料庫。在嚴謹的蛋白質鑑定標準下,此策略可有效測定 856 個蛋白質的濃度變化,其中包括現今臨床檢測使用中的臨床標記 CEA,顯示此技術的高靈敏度。本工作中最重要的發現在於找出 STOML2 蛋白質的過量表現在大腸直腸癌症組織有高發生率 (86%),進一步驗證,STOML2 的高量表現與大腸直腸癌的低存活率成正相關,顯示 STOML2 作為預後標記蛋白質之潛力。經由酵素免疫法分析血液檢體之結果,STOML2 用於診斷大腸直腸癌的靈敏度為 71%,與 CEA 合併測量可將整體檢測靈敏度提高為 87%,顯示 STOML2 可能作為早期診斷大腸直腸癌的非侵入性生物標記。

我們所發展的蛋白體平台具有高靈敏度、高分析通量及測量再現性佳等優勢,可因應未來個人化醫療進行高靈敏度個體化檢體分析,預期此膜蛋白體定量策略也能有效地應用於其他種類癌症組織上,並可以延伸至癌症組織中蛋白質轉譯後修飾分析 (如磷酸化與醣基化),以個人化分析之新穎策略研發出具有潛力的生物標記分子。目前發展之平台也積極配合其他大型計畫,例如,台灣人體生物資料庫 (Biobank) 及科技部之醣科學研究專案計畫,未來以這些分析成果建立台灣特異疾病族群之國人獨特的蛋白質體圖譜,不僅有利於鑑定致病因子和闡釋疾病的機制,對台灣地區癌症的發生進展和治療提供關鍵訊息。亦可提供可辨認特定癌症的生物標記蛋白群組及可能的藥物標靶蛋白質,希望有助益於台灣蛋白質藥物研發產業的發展。

相關報導: