中央研究院化學研究所－學術研究
研究方向
化學所配合優質生活與永續社會願景，因應國際上基礎化學與永續材料、永續能源、永續生命等研究領域及「綠能科技」、「生技醫療」等創新研發計畫，擬定達成研究創新、學術卓越、永續發展的目標，將材料化學、合成化學、觸媒化學、化學生物學等領域列為重點研究方向，進行創新性研發。除了基礎科學研究，同仁也著力於將研究成果進行專利佈局及技術轉移。藉由執行國家型計劃，化學所亦致力於運用創新科技對台灣社會面臨的環境、能源、健康議題提供前瞻技術。
一、材料化學研究
有機光電材料的應用與奈米材料的設計開發是化學所材料化學的重點研究方向，多個相關次領域的研究成果在國際上佔有重要的學術地位。主要研發成果包括應用在有機發光二極體的高效能藍色螢光有機材料、結合金奈米粒子與五環素所構成有機場效電晶體、首次製作出穩定的六環素單晶材料所構成的有機薄膜電晶體、成功設計製備出罕見巨型單壁金屬有機管狀奈米材料、將金屬有機結構的應用推展至光電材料及半導體材料，以及開發多種高效能材料應用於染料敏化、鈣鈦礦和有機光伏電池。另外，智慧應答分子、核殼奈米材料及生物材料也是研發的重點。最近重要成果報導之一為：藉由仿生結構設計，開發了適合生物機電介面電極的新穎導電高分子，用其組成奈米薄膜可獲得奈米生物電子界面，在此界面上利用電刺激的方式，可讓神經突觸有前所未見的增生效果。
二、化學合成方法開發及新穎催化反應
近年來，隨著能源催化及綠色合成化學技術需求，本所合成化學及觸媒化學研究也整合成為跨領域的研究團隊推動尖端合成及催化反應的技術發展及應用。目前，合成化學領域重點為合成方法開發及藥物合成，觸媒化學則以替代能源相關催化反應為主軸。本所近年在化學催化及合成領域代表性研究成果包括：(1) 合成方法學：鋰化矽醚建構苯環上鄰位羥基之酮類化合物，微波輔助一鍋化合成脫水醣及具位置選擇性保護基的硫苷醣，合成智慧型螢光探針應用於生物正交醣類標定 ; (2) 配位化學：新穎氮異環碳烯的合成及超高活性的金屬錯合物催化反應，新穎紫質錯合物應用於小分子活化，生物工程改變細胞色素及烷基羥基化酵素用以研究烷類至醇類轉換 ; (3) 替代能源催化：高效率氫氣製備及反應機構研究， 孔洞材料嵌入三銅錯合物進行甲烷至甲醇活化，木質纖維素分解及高值化。除了基礎科學研究外，本領域同仁也積極將研究成果申請專利技術並有兩項技術分別技轉至國內化工廠及新藥開發廠商。
三、化學生物學 : 從前瞻材料與方法創新展望健康永續策略
從生化巨分子的結構層次解析生物體內細胞功能與其作用機制，進而瞭解這些複雜的機制在重要疾病中扮演的角色，衍生出可能的藥物與檢測/治療方法，是化學所在化學生物學發展的重點。目前本所化學生物學領域研究主題涵蓋 (1) 開發新穎生物材料及應用，(2) 發展化學探針與尖端影像技術及結構生物學技術，(3) 癌症、感染性疾病、神經退化疾病的致病機制及治療藥物開發，(4) 開發蛋白質體方法探索疾病標記。本所在這些研究領域近年來的研究成果包括發展以質譜儀技術為基礎之新穎膜蛋白體及磷酸化蛋白質體定量技術，闡釋疾病機制及應用於生物標記開發以熱響應性奈米魔鬼氈作為關鍵元件，研發循環腫瘤細胞萃取系統，有效便捷地從血液樣品中萃取癌細胞及進行基因檢測。本所同仁也將觸角伸入神經退化性疾病「蛋白質的異常摺疊」在的相關研究，首度發現漸凍人中 TDP-43 蛋白的 C 端胜肽片段所產生的類澱粉狀纖維，並建構出可以在活體細胞中誘發 TDP-43 蛋白異常聚集的光控探針。在研究巨分子結構和基因轉錄的機制方面，不但成功地應用螢光共振能轉移效率， 定位出核醣核酸聚合酶上的核醣核酸出口通道，更以冷凍電子顯微鏡解析 Gdown1 蛋白質透過新型立體干擾促進對調控哺乳類的轉譯作用之了解。本所同仁亦成功建立以紅外線活化的激酶-上轉換粒子平台以控制細胞內信號傳遞。
研究神經退化性疾病的新平台: 以光控探針誘發致病蛋白在活體細胞形成類澱粉纖維堆積
A Novel Platform for Neurodegenerative Disease Studies: Applying Photocontrollable Probe to Induce Pathological Proteins into Amyloid Fibers in Live Cells
Despite hyperphosphorylated TDP-43 has been confirmed as one of the major components in the inclusion bodies of patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) or Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the underlying disease mechanism has not yet been fully elucidated. Dr. Joseph Jen-Tse Huang, an associate research fellow at the Institute of Chemistry in Academia Sinica, Dr. Hsien-Ming Lee, an assistant research fellow at the Institute of Chemistry in Academia Sinica, and Dr. Eric Hwang, an associate professor at Department of Biological Science and Technology in National Chiao Tung University, developed a photocontrollable probe to induce TDP-43 aggregates in live cells. This platform enables researchers to spatiotemporally control the formation of the neurotoxic fibrils and directly observe the TDP-43 amyloidogenic process. The research was published in ACS Nano on June 27th, 2017.
Dr. Joseph Jen-Tse Huang was the first to discover the specific TDP-43 C-terminal peptide was able to form amyloid fibers and published his research findings in Journal of American Chemical Society (JACS) in 2010. Later on, he further identified the amyloidogenic core sequence of TDP-43. Based on these findings, Dr. Huang and his collaborators developed a fluorescence-labeled, membrane-permeable, photocontrollable probe which can spatiotemporally controlled the formation of endogenous TDP-43 aggregation in the cytosol and impaired the nuclearcytoplasmic transport without using laborious microinjection. In addition, this probe induced TDP-43 aggregation subsequently triggered neuron degeneration and neurite fragmentation. The observed phenomenon indicated that this probe can be applied as a model platform to mimic the pathological phenotype of neuron in neurodegenerative disease.
Dr. Huang remarked that “Within many currently developed photochemical toolboxes, light would be one of the best triggers to initiate and directly observe the process of TDP-43 amyloidogenesis in vivo. This platform can be widely applied in the studies of aggregation-induced protein mislocalization, amyloid-induced pathogenesis, and protein misfolding in neurodegenerative diseases.” The related results are now under patent application.
In addition, Dr. Huang also collaborated with other principal investigators from Academia Sinica, National Yang-Ming University, and Taipei Veterans General Hospital to extend the use of this platform. In the future, the research team aims to apply the photocontrollable probe both in basic research and clinical science in ALS and other neurodegenerative diseases.
The full article entitled “Photocontrollable Probe Spatiotemporally Induces Neurotoxic Fibrillar Aggregates and Impairs Nucleocytoplasmic Trafficking” can be found at the ACS NANO website at: http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.7b01645
Media Contact:
Dr. Joseph Jen-Tse Huang, Associated Research Fellow, Institute of Chemistry, Academia Sinica
Email: jthuang@gate.sinica.edu.tw
(Tel) +886-2-2789-8652
肌萎縮性脊髓側索硬化症(又稱為漸凍人症; ALS)及相關神經元退化性疾病已被發現及研究了多年，但是目前研究與醫療人員對於此類疾病的早期診斷及治療依舊束手無策。雖然近年來高度磷酸化的TDP-43蛋白已被證實為ALS中包涵體的主要成分，此蛋白在致病機轉中所扮演的角色卻仍然不明。本院化學研究所黃人則副研究員，偕同化學所李賢明助研究員，以及交通大學生物科技系黃兆祺副教授，組成研究團隊共同合作，利用化學生物學的技術，建構出可以在活體細胞中誘發TDP-43蛋白異常聚集的光控探針。此探針不但可以控制聚集體產生的時間和位置，並可以直接觀察受光誘發的TDP-43蛋白澱粉狀纖維化過程，便於找出致病的機制。這項研究成果於2017年6月27日刊登在《美國化學會奈米》(ACS Nano)。
黃人則博士於十年前開始投入ALS的研究，2010年首度將所發現的TDP-43蛋白致類澱粉狀纖維的胜肽序列發表於《美國化學會會誌》(JACS)，並隨後找出其最短形成蛋白聚集體的致病核心序列。此次由中研院以及合作的研究團隊於之前的研究基礎上，建立一個能夠在活體細胞與組織中，利用光遙控誘導方式，專一地控制活體細胞內TDP-43類澱粉狀纖維形成過程的新平台。此一具有螢光標記、並且可穿越細胞膜的探針，不需使用繁複費力的顯微注射方式，即可在特定時間及空間上控制內生性TDP-43蛋白在細胞質內形成聚集體，並藉此影響核質運輸過程。此種由光控引發的TDP-43蛋白聚集體，亦會造成神經元的退化及死亡，因此可模擬神經細胞在退化疾病中的狀態。
黃人則博士表示，在目前已發展的化學生物工具中，光照是最佳體外遙控誘導方式之一。此項研究成果應用了新穎技術，以光遙控特異性致病蛋白之聚集，藉此模擬漸凍人致病的進程，用以探索神經退化性疾病之致病機制。相關的研究成果，正在申請專利，也希望能吸引國內外學界及業界對於此一領域之重視。
除此之外，該項研究技術也應用在由黃人則博士主持的中研院主題研究計畫之中，此計畫結合了中研院、陽明大學的基礎科學研究員，及台北榮總的臨床醫師。未來期望可應用此光控探針於漸凍人症及其他神經退化性疾病在基礎科學及臨床應用上之相關研究。
參考網站:
ACS Nano (ACS Publications)
黃人則博士，中央研究院化學研究所副研究員
jthuang@gate.sinica.edu.tw
(Tel) +886-2-2789-8652